Фармакодинаміка.
Озельтамівіру фосфат є пропрепаратом активного метаболіту (озельтамівіру карбоксилату). Активний метаболіт є селективним інгібітором ферменту нейрамінідази вірусів грипу, що являє собою глікопротеїн на поверхні віріона. Активність вірусного ферменту нейрамінідази є важливою для проникнення вірусу в неінфіковані клітини, вивільнення новоутворених вірусних частинок з інфікованих клітин та подальшого поширення вірусу в організмі.
Озельтамівіру карбоксилат інгібує нейрамінідазу вірусів грипу типів А та В in vitro. Озельтамівіру фосфат пригнічує реплікацію вірусу та його патогенність in vitro. Озельтамівір при пероральному застосуванні пригнічує реплікацію вірусів грипу типів А та В та його патогенність на моделях грипозної інфекції у тварин in vivo при антивірусній експозиції, що досягалася у людини при застосуванні дози 75 мг 2 рази на добу.
Антивірусна активність озельтамівіру була підтверджена щодо вірусів грипу типів А та В в експериментальних дослідженнях у здорових добровольців.
Значення ІС50 озельтамівіру для ферменту нейрамінідази клінічних ізолятів вірусів грипу А коливалися від 0,1 нмоль до 1,3 нмоль, а для вірусів грипу В становили 2,6 нмоль. В опублікованих даних досліджень відзначалися вищі значення ІС50 для вірусів грипу В з медіаною 8,5 нмоль.
Резистентність до озельтамівіру
Клінічні дослідження. Ризик появи вірусів грипу зі зниженою чутливістю або вираженою резистентністю до озельтамівіру вивчався під час клінічних досліджень. Розвиток резистентності до озельтамівіру у вірусу під час лікування спостерігався частіше у дітей, ніж у дорослих, варіюючи від менше 1% у дорослих до 18% у немовлят віком до 1 року. Діти – носії вірусу, резистентного до озельтамівіру, загалом виділяли вірус протягом більш тривалого періоду порівняно з такими із нерезистентним вірусом. Однак спричинена лікуванням резистентність до озельтамівіру не впливала на відповідь на лікування та не призводила до подовження симптомів грипу.
Загалом вища частота резистентності до озельтамівіру спостерігалася у дорослих та підлітків з ослабленим імунітетом, які отримували стандартну або подвійну дозу озельтамівіру протягом 10 днів [14,5% (10/69) у групі стандартної дози та 2,7% (2/74) у групі подвійної дози], порівняно з даними досліджень за участю дорослих та підлітків без інших захворювань, які отримували лікування озельтамівіром. Більшість дорослих пацієнтів, у яких розвинулася резистентність, були пацієнтами після трансплантації (8/10 пацієнтів у групі стандартної дози та 2/2 пацієнтів у групі подвійної дози). Більшість пацієнтів з вірусом, резистентним до озельтамівіру, були інфіковані вірусом грипу типу А та виділяли вірус протягом більш тривалого періоду.
Частота резистентності до озельтамівіру у дітей з ослабленим імунітетом (≤12 років), які отримували озельтамівір у двох дослідженнях, дорівнювала 20,7% (6/29). Із 6 дітей з ослабленим імунітетом, у яких спостерігався розвиток резистентності до озельтамівіру протягом лікування, 3 пацієнти отримували стандартну дозу і 3 пацієнти – високу (подвійну або потрійну) дозу. Більшість із них мали гострий лімфоїдний лейкоз і були віком ≤5 років.
Частота розвитку резистентності до озельтамівіру в клінічних дослідженнях
Популяція пацієнтів
|
Пацієнти з мутаціями резистентності (%)
|
Фенотипування*
|
Гено- та фенотипування*
|
Дорослі та підлітки
|
0,88% (21/2382)
|
1,13% (27/2396)
|
Діти (1-12 років)
|
4,11% (71/1726)
|
4,52% (78/1727)
|
Немовлята (<1 року)
|
18,31% (13/71)
|
18,31% (13/71)
|
*Повне генотипування в усіх дослідженнях не проводилося.
Профілактика грипу. Немає підтвердження виникнення резистентності до лікарського засобу, асоційованої із застосуванням озельтамівіру, у проведених дотепер клінічних дослідженнях профілактики грипу після контакту (7 днів), членам сім’ї після контакту (10 днів) та сезонної профілактики грипу (42 дні) у пацієнтів з ослабленим імунітетом. Під час 12-тижневого дослідження профілактики у пацієнтів з ослабленим імунітетом виникнення резистентності не спостерігалося.
Клінічні дані та дані спостережень. У вірусах грипу типу A та B, виділених у пацієнтів без експозиції озельтамівіром, in vitro були виявлені природні мутації, асоційовані зі зниженою чутливістю до озельтамівіру. Резистентні штами, відібрані під час лікування озельтамівіром, були виділені у пацієнтів з нормальним та ослабленим імунітетом. У пацієнтів з ослабленим імунітетом та дітей молодшого віку ризик розвитку резистентності до озельтамівіру під час лікування вірусу був вищий.
Було виявлено, що резистентні до озельтамівіру віруси, виділені у пацієнтів, які отримували лікування озельтамівіром, та резистентні до озельтамівіру лабораторні штами вірусів грипу містять мутації в нейрамінідазах N1 та N2. Мутації резистентності мали тенденцію бути специфічними до вірусного підтипу. З 2007 року спорадично виявлялася резистентність, що виникала природним шляхом та була асоційована з мутацією H275Y, у сезонних штамах H1N1. Як виявилося, чутливість до озельтамівіру та поширеність таких вірусів змінюється сезонно та географічно. У 2008 році H275Y була виявлена у >99% циркулюючих ізолятів грипу H1N1 в Європі. У 2009 році вірус грипу H1N1 («свинячий грип») був майже однорідно чутливим до озельтамівіру, при цьому надходили спорадичні повідомлення про резистентність при застосуванні препарату з метою лікування та профілактики.
Фармакокінетика.
Всмоктування
Після перорального прийому озельтамівіру фосфат (пропрепарат) легко всмоктується у травному тракті і значною мірою перетворюється на активний метаболіт (озельтамівіру карбоксилат) під дією печінкових естераз. Не менше 75% прийнятої внутрішньо дози потрапляє у системний кровообіг у вигляді активного метаболіту, менше 5% – у вигляді вихідного препарату. Плазмові концентрації, як пропрепарату, так і активного метаболіту, пропорційні дозі, тому не залежать від одночасного застосування з їжею.
Розподіл
У людини середній об’єм розподілу активного метаболіту у рівноважному стані становить приблизно 23 л, це об’єм, еквівалентний об’єму позаклітинної рідини організму. Оскільки активність нейрамінідази є позаклітинною, озельтамівіру карбоксилат досягає всіх основних місць локалізації грипозної інфекції.
Зв’язування активного метаболіту з білками плазми людини низьке (приблизно 3%).
Метаболізм
Озельтамівір значною мірою перетворюється на озельтамівіру карбоксилат під дією естераз, що знаходяться переважно в печінці. Ні озельтамівіру фосфат, ні активний метаболіт не є субстратами або інгібіторами основних ізоферментів системи цитохрому Р450 у дослідженнях in vitro. Жодних кон’югатів фази 2 для обох сполук виявлено in vivo не було.
Виведення
Озельтамівір, що всмоктався, виводиться головним чином (>90%) шляхом перетворення на озельтамівіру карбоксилат, який не піддається подальшій трансформації та виводиться із сечею. У більшості пацієнтів максимальна концентрація активного метаболіту у плазмі крові знижується з періодом напіввиведення 6-10 годин. Повністю активний метаболіт виводиться нирками. Нирковий кліренс (18,8 л/год) перевищує швидкість клубочкової фільтрації (7,5 л/год), що вказує на те, що додатково препарат виводиться ще й шляхом канальцевої секреції. З калом виводиться менше 20% прийнятого перорально радіоактивно позначеного препарату.
Фармакокінетика в особливих групах.
Діти віком від 1 року. Фармакокінетику озельтамівіру вивчали у дітей віком від 1 до 16 років у фармакокінетичному дослідженні з одноразовим прийомом препарату. Фармакокінетика при багаторазовому прийомі препарату вивчалась у невеликої кількості дітей у клінічному дослідженні ефективності. У дітей молодшого віку виведення пропрепарату та активного метаболіту відбувалося швидше, ніж у дорослих, що призводило до більш низької експозиції, вираженої у мг/кг дози. Прийом препарату в дозі 2 мг/кг дає таку ж експозицію озельтамівіру карбоксилату, яка досягається у дорослих після одноразового прийому 75 мг препарату (що еквівалентно приблизно 1 мг/кг). Фармакокінетика озельтамівіру у дітей і підлітків віком від 12 років така ж сама, як і у дорослих.
Пацієнти літнього віку. У пацієнтів літнього віку (65-78 років) експозиція активного метаболіту в рівноважному стані на 25-35% вища, ніж у молодших пацієнтів (<65 років) при застосуванні аналогічних доз озельтамівіру. Період напіввиведення препарату в осіб літнього віку є подібним до такого у молодших пацієнтів. На основі експозиції препарату та переносимості, немає необхідності в коригуванні дози пацієнтам літнього віку, крім пацієнтів з помірною або тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <60 мл/хв) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Пацієнти з порушеннями функції нирок. Прийом озельтамівіру фосфату 100 мг 2 рази на добу протягом 5 днів пацієнтами із різним ступенем порушення функції нирок продемонстрував, що експозиція озельтамівіру карбоксилату є обернено пропорційною зниженню функції нирок. Для дозування див. розділ «Спосіб застосування та дози».
Пацієнти з порушеннями функції печінки. За результатами іn vitro досліджень, не очікується ні значного збільшення експозиції озельтамівіру, ні значного зниження експозиції активного метаболіту озельтамівіру у пацієнтів з порушеннями функції печінки (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Вагітні жінки. Зведений популяційний фармакокінетичний аналіз вказує на те, що режим дозування озельтамівіру, який описано у розділі «Спосіб застосування та дози», призводить до меншої експозиції (в середньому 30% протягом всіх триместрів) активного метаболіту у вагітних жінок у порівнянні із невагітними. Проте менша передбачувана експозиція залишається вищою від інгібуючих концентрацій (значення IC95) та діапазонів штамів вірусу грипу на терапевтичному рівні. Крім того, дані обсерваційних досліджень відображають користь від поточного режиму дозування для даної категорії пацієнтів. Таким чином, не рекомендовано коригувати дозу для вагітних жінок при лікуванні або профілактиці грипу (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Пацієнти з ослабленим імунітетом. Популяційні фармакокінетичні аналізи продемонстрували, що застосування озельтамівіру дорослим і дітям (<18 років) з ослабленим імунітетом (як вказано в розділі «Спосіб застосування та дози») призводить до збільшення прогнозованої експозиції (приблизно на 5‑50%) активного метаболіту порівняно з пацієнтами з нормальним імунітетом із порівнянним кліренсом креатиніну. У зв’язку з широким діапазоном безпеки активного метаболіту пацієнтам з ослабленим імунітетом коригування дози не потрібне. Однак для пацієнтів з ослабленим імунітетом та порушеннями функції нирок дозу слід відкоригувати згідно з рекомендаціями, зазначеними у розділі «Спосіб застосування та дози». Аналіз фармакокінетичних і фармакодинамічних даних двох досліджень за участю пацієнтів з ослабленим імунітетом продемонстрував відсутність значущої додаткової користі від застосування доз, що перевищують стандартну дозу.